前言
人類缺血性心臟病包括心絞痛和心肌梗死，并且會發(fā)生心肌纖維化和心衰。導致心肌缺血的最常見原因是指冠狀動脈粥樣硬化基礎上，冠狀動脈痙攣或阻塞導致心肌缺血缺氧或壞死，即冠狀動脈硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)，簡稱冠心病。它不僅在發(fā)達國家常見，在我國也呈逐年增長趨勢，近年來成為我國死亡率前兩位的疾病之一。針對冠心病的藥物評價，一直沒有很方便適用的動物模型，主要因為存在一些不好解決的困難。首先，手術誘發(fā)類的模型，技術難度大，特別在小動物上操作的一致性不好控制，而大動物對于藥物評價不是很便利，小動物同時還存在心電監(jiān)控等專業(yè)儀器的限制。另外，人類心血管系統(tǒng)特點以及在某些環(huán)境因素（如應激）下發(fā)病的特點，在常用的小動物模型上都很難模仿，現(xiàn)有模型和人類疾病的實際情況差距很大。盡可能模擬人類疾病的病因和病理機制，為探求缺血性心臟病的防治措施提供很好的研究平臺，是這類模型研究的發(fā)展方向。
冠狀動脈硬化性心臟病動物模型通常用兩類方法進行制作。第一，通過阻塞或狹窄冠狀動脈血管來實現(xiàn)心肌缺血，目前大多數(shù)心梗動物模型都是采用這一類方法。第二，誘導模型動物產生嚴重的冠狀動脈粥樣硬化，從而形成冠狀動脈狹窄。但是，單純誘發(fā)性動脈粥樣硬化動物模型很難進展出嚴重的冠狀動脈粥樣硬化，這是由于動物的動脈粥樣硬化病變主要產生在主動脈和近心端的大血管，冠狀動脈很難出現(xiàn)病變（通常需要很長的誘發(fā)時間）；即便模型動物的冠狀動脈出現(xiàn)動脈粥樣硬化病變，也很少出現(xiàn)血管狹窄、阻塞等引起的心肌缺血缺氧或壞死的癥狀產生。然而，隨著新技術和新動物模型的開發(fā)，一些基因修飾或缺陷動物模型則能夠產生足以引起心梗發(fā)生的冠狀動脈粥樣硬化病變，如WHHL家兔心梗模型、Srbl/ApoE雙基因敲除小鼠等。
部分造模方法
使用動物：WHHL家兔
【造模機制】：
心肌梗死型渡邊兔(myocardial infarction-prone WHHL rabbits, WHHLMI)是在有冠狀動脈粥樣硬化傾向WHHL家兔的基礎上通過不斷人工挑選血漿膽固醇水平較高、冠脈粥樣硬化病變嚴重、病變組成主要有巨噬細胞和泡沫細胞的后代中挑選并繁育而成。因此，WHHLMI家兔比WHHL家兔的冠脈在相對較短的時期更容易進展出嚴重的冠狀動脈粥樣硬化病變，最終導致冠脈狹窄和心肌梗死的發(fā)生。WHHLMI品系家兔在2月齡開始有冠狀動脈粥樣硬化產生，在30月齡心肌梗死出現(xiàn)率可達97%。而WHHLMI家兔的冠狀動脈粥樣硬化病變組成也與WHHL家兔不同， WHHLMI家兔冠狀動脈病變主要由泡沫細胞和炎細胞組成，比WRHLMI家兔主要由纖維成分組成的病變更加不穩(wěn)定，從而更易造成心肌梗死的發(fā)生。
【造模方法】：
普通飼料飼喂就可出現(xiàn)高膽固醇血癥，2月齡即可出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化，10月齡和20月齡冠狀動脈狹窄發(fā)生率分別為70％和90%（圖5-5)。
【造模特點】：
通過在心梗傾向WHHL家兔上多年篩選和培育，與WHHL家兔的冠狀動脈纖維病變有所不同。WHHLMI家兔的冠狀動脈斑塊與人類易損斑塊(vulnerable plaque)非常相似，典型的病變是由薄纖維帽覆蓋一個大的脂核構成，其中包含鈣化點和大量巨噬細胞。此外，其斑塊病理結構還包括：斑塊內出血、鈣化結節(jié)、內皮層剝脫和纖維性病變。WHHLMI家兔累積心梗發(fā)生率在30月齡時達到97%，而WHHLMI家兔的心梗90％以上是由冠狀動脈狹窄引起的。當心梗發(fā)生時，通過ECG 能觀察到WHHLMI家兔與人類相似的ST段抬高現(xiàn)象，但是典型ECG改變和心梗發(fā)生并不完全一致。雖然WHHLMI家兔嚴重的冠狀動脈粥樣硬化病變能夠引起冠脈狹窄和心梗發(fā)生，但是典型的斑塊破裂在這種動物模型上仍然不易觀察到，可能由于WHHLMI家兔缺乏導致易損斑塊破裂的其他因素，如環(huán)境、心理壓力、高血壓等。
【模型來源】：
WHHLMI家兔在日本神戶大學大學院醫(yī)學研究科附屬實驗動物設施(http://www.med.kobe~u.ac.jp/iea)保種、繁育。
【模型評估和應用】：
WHHLMI家兔幾乎能夠很好地模擬人類心梗的發(fā)生，是研究冠狀動脈粥樣硬化病變形成、心肌缺血、心梗的有力工具，也為新治療手段和藥物研究提供了更為接近于人類的動物模型。斑塊破裂和急性冠狀動脈綜合征也可能通過別的干預因素的介入在該動物模型上實現(xiàn)。
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